Το υπέροχο διατηρητέο νεοκλασικό του 1903 που παραχώρησε ο ευεργέτης της πόλης Ανδρέας Καλοκαιρινός, στεγάζει λίγο-πολύ όλη την ιστορία της Κρήτης από τους πρώτους χριστιανικούς αιώνες μέχρι τη σύγχρονη εποχή. Βυζαντινή εποχή, Ενετοκρατία, Τουρκοκρατία, Κρητικές επαναστάσεις του 19ου αιώνα, Μεσοπόλεμος, Β’ΠΠ. Όλες αυτές οι εποχές αποτυπώνονται μέσα από κειμήλια, αντικείμενα, φορεσιές, τοιχογραφίες, νομίσματα, λάβαρα, όπλα, έγγραφα, έπιπλα, φωτογραφίες, πολυμέσα. Στην Αίθουσα Ανδρέα Καλοκαιρινού θα συναντήσεις μια μεγάλη μακέτα (4 επί 4) που αναπαριστά τον Χάνδακα των μέσων του 17ου αιώνα, όταν δηλαδή ήταν στο απόγειο της ακμής του. Με λίγη προσεκτική παρατήρηση θα δεις μνημεία που δεν σώζονται πια. 
Η περιήγηση συνεχίζεται στις Συλλογές Κεραμεικών και Γλυπτών, στις Βυζαντινές συλλογές και στην Ενετική Συλλογή. Εδώ θα δεις σωζόμενες μετόπες της Λότζια, ενετικές επιτύμβιες πλάκες και επιγραφές αλλά και οικόσημα των ευγενών Ενετών. Στον πρώτο όροφο βρίσκεται η αίθουσα Δομήνικου Θεοτοκόπουλου (El Greco) στην οποία εκτίθενται δύο έργα του ζωγράφου, φιλοτεχνημένα στη Βενετία. Η «Άποψη του Όρους και της Μονής Σινά» (1570-1572) και η «Βάπτιση του Χριστού» (1567-1570) είναι τα μοναδικά έργα του El Greco που βρίσκονται στην Κρήτη. Ακολουθούν ενότητες που αφορούν την σύγχρονη ιστορία: η συλλογή της Οθωμανικής Περιόδου με αντικείμενα, αρχιτεκτονικά μέλη ακόμα και τοιχογραφίες από την κοσμική και θρησκευτική μουσουλμανική ζωή, η συλλογή του 19ου αιώνα που καταγράφει την ταραγμένη περίοδο των αλλεπάλληλων επαναστατικών κινημάτων των Κρητών, τη συλλογή του Β’ΠΠ που περιλαμβάνει ντοκουμέντα από τον ελληνοϊταλικό πόλεμο, τη Μάχη της Κρήτης, την Εθνική αντίσταση και την κατοχή. Τέλος είναι η συλλογή Νίκου Καζαντζάκη, στην οποία ο επισκέπτης έχει την ευκαιρία να δει προσωπικά αντικείμενα, χειρόγραφα και πρώτες εκδόσεις των βιβλίων του μεγάλου Ηρακλειώτη συγγραφέα.
Μετά από την πλούσια αναδρομή σε πολλούς αιώνες ιστορίας, αξίζει ένα πέρασμα από το καφέ του μουσείου που διαθέτει έναν στεγασμένο και δύο υπαίθριους χώρους: ο ένας στην πίσω αυλή του μουσείου, κάτω από ψηλά δέντρα κι ο δεύτερος, βόρεια, σαν deck που αγναντεύει τη θάλασσα. Το μουσείο επίσης διαθέτει αξιόλογη βιβλιοθήκη με σπάνιες εκδόσεις, περιοδικά, αρχείο τοπικών εφημερίδων και φωτογραφικό υλικό η οποία είναι ανοιχτή στο ευρύ κοινό.